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【Science子刊】 MTH1抑制剂增强光动力学疗法中活性氧对肿瘤的杀伤能力

点击次数:1068次  发布时间:2020/3/16 0:00:00

PDT是一种临床癌症疗法。该疗法利用特定波长的光激发位于肿瘤部位的光敏剂,将低反应活性的氧气转化为高活性的单线态氧,产生的活性氧(ROS)可对细胞内的生物分子造成氧化损伤,从而将癌细胞杀死。PDT可以利用光照精确调控治疗区域,因此可以针对病灶进行高选择性的治疗。由于肿瘤的代谢旺盛,血供不足等原因,导致肿瘤组织具有乏氧微环境。作为一种依赖氧气进行治疗的手段,这一天然缺陷限制了PDT的疗效。ROS对癌细胞造成损伤的机制之一是氧化dNTP池中的核苷酸,被氧化的核苷酸会“渗透”进DNA中,引起DNA错配,继而诱发凋亡。焦磷酸酶MutT homolog 1(MTH1)可以水解并清除癌细胞中的氧化核苷酸,避免其参与DNA合成,从而对抗ROS导致的凋亡。MTH1是癌细胞抵抗氧化损伤的关键蛋白,而在正常细胞中为非必需蛋白,因此可以作为癌症治疗的靶点。此前曾有报道利用MTH1的一系列小分子抑制剂作为化疗药物。

针对乏氧微环境限制PDT疗效的问题,传统的解决方法是设计氧气载体随光敏剂一同递送入肿瘤,以提供额外的“弹药”,然而治疗中产生的过量单线态氧可能会对瘤周组织造成伤害。要在不产生额外ROS的前提下改善PDT对乏氧肿瘤的疗效,也可另辟蹊径,设法提高ROS对肿瘤的杀伤效率。

作为MTH1的抑制剂,TH588可以作为PDT的增敏剂,癌细胞经TH588敏化后,产生的ROS可以氧化dNTP池中的鸟嘌呤核苷酸,生成的8-氧鸟嘌呤核苷酸能够引发DNA错配,进而诱导癌细胞凋亡。细胞实验结果表明,二者的联合治疗在各种不同的癌细胞株都体现出协同效应,其凋亡率相比单纯的化疗或PDT都有显著提高。在实施联合治疗处理后,癌细胞的核DNA与线粒体DNA中都可以检测到明显的错配。凋亡与抗凋亡蛋白的表达结果验证了其通过p53介导的凋亡通路导致细胞凋亡的机理。动物实验的结果证实,联合治疗可以更有效地利用乏氧的实体肿瘤内有限的氧气,明显改善PDT的疗效。

近日,中国药科大学基础医学与临床药学学院赵灵之、彭娟娟团队在美国科学促进会(AAAS)出版的期刊Science Advances(影响因子12.804)发表题为MTH1 Inhibitor Amplifies the Lethality of Reactive Oxygen Species to Tumor in Photodynamic Therapy的研究文章。该研究将MTH1的小分子抑制剂TH588作为化疗药物,与光敏剂Ce6共同负载于纳米载体中,实施化疗与光动力学疗法(PDT)的联合治疗。通过两者的协同作用,在乏氧的实体瘤中获得了更佳的治疗效果。MTH1抑制剂与PDT的肿瘤联合治疗并非将不同的治疗方法进行简单堆砌,而是将两者的优势进行有机的结合。TH588抑制了癌细胞对ROS的防御能力,而PDT中产生的大量ROS可以更高效地诱发凋亡,从而发挥了协同效应,即便在乏氧的肿瘤微环境中也能获得更佳的疗效。这一研究成果改善了光动力学疗法的疗效,为设计癌症联合治疗提供了新的思路。

相关实验中,检测Cy5.5染料标记的纳米载体(SCLMs)在小鼠肿瘤及各器官中的分布,皆由Vilber的活体成像系统来完成(Spectra Capsule NIR680,ex = 680 nm,em = 750 ± 10 nm)。

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